Методы фармацевтического анализа

Расстройства здоровья

Методы скрининга источников ЛС

На этапе планирования биологических испытаний синтезированных соединений разработчик выбирает между двумя принципиальными стратегиями тестирования. В рамках первой стратегии новые соединения испытываются на одной или нескольких выделенных белковых биомишенях, функционирование которых связано с определенными патологическими состояниями.

Важно, что результаты первичных испытаний на индивидуальной биомишени позволяют обнаруживать закономерности зависимости между структурными особенностями молекул и их активностью (зависимости «структура-свойство» или SAR, от англ. structure-activity relationships), что в свою очередь позволяет направленно отбирать соединения для последующих циклов тестирования. Было показано, что несколько раундов такого скрининга, усиливаемых SAR-зависимостями, являются чрезвычайно эффективным средством поиска высокоактивных молекул

В последнее десятилетие, особенно в связи с появлением высокопроизводительных автоматизированных систем биологического скрининга, она стала базовой стратегией поиска активных соединений на ранних этапах разработки лекарств.

При всей своей привлекательности эта стратегия имеет ряд весьма существенных недостатков. Главным из них является то, что при переходе к испытаниям на более комплексных объектах (клетки, ткани или целые организмы) результаты испытаний часто оказываются неадекватными по той причине, что на активность лекарства в реальной физиологической ситуации влияет большое число факторов, которые упрощенная тест-система не способна воспроизвести.

Практика разработки лекарственных средств в последние годы свидетельствует о том, что безоглядная ставка на масштабный скрининг больших библиотек соединений не привела к реальному увеличению числа выведенных на рынок новых лекарств.

Сравнительные характеристики стратегий биологического скрининга

рис.1

Стратегия скрининга

Особенности

Результат

in vitro скрининг – на выделенных биомишенях

– возможность тестирования больших библиотек соединений (десятки и сотни тысяч);

– возможность обнаружения SAR-зависимостей и последующей оптимизации активных структур;

– высокая скорость анализа

in vitro «хиты» с высокой активностью по отношению к отдельной биомишени, но неясными перспективами активности в реальных физиологических условиях

in vivo испытания – (модели животных)

– малая производительность;

– длительность экспериментов (до нескольких месяцев);

– проблематичность эффективной оптимизации на основе полученных результатов

cоединения с фармакологически значимой активностью, но с неизвестным механизмом действия

«обратный» скрининг – на панели биомишеней

– малая производительность по числу соединений;

– высокая скорость анализа;

– возможность оценки активности соединения по отношению к десяткам и даже сотням биомишеней

cоединения с охарактеризованным мишень-специфичным профилем и потенциальными новыми терапевтическими индикациями

Перейти на страницу: 1 2 3